Leonard en Sheldon zijn briljante natuurkundigen, het soort knappe koppen dat begrijpt hoe het universum werkt. Maar niets van dat genie helpt hen om te gaan met mensen, vooral vrouwen. Dit alles begint te veranderen als een vrijgevochten schoonheid genaamd Penny naast haar komt wonen. Sheldon, Leonards kamergenoot, vindt het prima om 's avonds Klingon Boggle te spelen met hun sociaal disfunctionele vrienden, de Caltech-wetenschappers Wolowitz en Koothrappali. Maar Leonard ziet in Penny een heel nieuw universum van mogelijkheden... inclusief liefde.