AMERICAN ASSASSIN volgt de opkomst van Mitch Rapp (Dylan O'Brien), een CIA black ops rekruut onder de instructie van Koude Oorlog veteraan Stan Hurley (Michael Keaton).  Het duo wordt vervolgens door Irene Kennedy (Sanaa Lathan), onderdirecteur van de CIA, gevraagd een golf van schijnbaar willekeurige aanslagen op zowel militaire als burgerdoelen te onderzoeken.  Samen ontdekken de drie een patroon in het geweld dat hen leidt naar een gezamenlijke missie met een dodelijke Turkse agent (Shiva Negar) om een mysterieuze agent (Taylor Kitsch) te stoppen die van plan is een wereldoorlog te beginnen in het Midden-Oosten.