21 Bridges folgt einem umkämpften NYPD-Detective (Chadwick Boseman), der in eine stadtweite Fahndung nach zwei Polizistenmördern hineingezogen wird, nachdem er eine massive und unerwartete Verschwörung aufgedeckt hat. Im Laufe der Nacht verschwimmen die Grenzen, wen er verfolgt und wer hinter ihm her ist. Als sich die Suche intensiviert, werden extreme Maßnahmen ergriffen, um die Mörder an der Flucht aus Manhattan zu hindern, indem die Behörden alle 21 Brücken schließen, um jegliche Ein- und Ausfahrt von der ikonischen Insel zu verhindern.