Följ med Luigi och hans vänner på en drömsemester på ett mycket lyxigt hotell. Semestern blir dock inte riktigt som Luigi tänkt sig för allt förvandlas snart till en riktig mardröm när självaste Kung Boo dyker upp och kidnappar hans bror Mario, Prinsessan Peach och alla Toads som var med på resan. Stackars Luigi, men som tur är får han återigen hjälp av Professor E. Gadd i kampen att besegra spökena och rädda Mario och vännerna. Med den uppgraderade spökfångaren Poltergust G-00 kan Luigi ge spökena på nöten eller framkalla Gooigi, en väldigt grön dubbelgångare som hjälper Luigi att ta sig förbi hinder han inte kan hantera på egen hand. Du kan när som helst växla mellan Luigi och Gooigi när du spelar själv. Är ni två spelare kan en spela Luigi och den andra Gooigi. För alla som gillar att spela tillsammans finns det fler spellägen som ScareScraper mode där du ska klara av uppdrag på tid. ScareScraper mode kan spelas online eller lokalt upp till åtta spelare om ni har tillgång till fyra